依托重点实验室,本年度共发表研究论文178篇,其中SCI论文168篇。申请专利15项,获得授权专利9项。代表性成果如下:

(一)先进放射生物学

1、辐射损伤机制研究

揭示了蛋白酶体途径在放射性皮肤纤维化中的作用。电离辐射引起的皮肤纤维化严重影响患者生活质量。长久以来,这一疾病的机理并不清楚。我们通过蛋白质组学发现了大鼠放射性皮肤纤维化过程中伴随着数百个蛋白质的差异表达,其中蛋白酶体通路中多个蛋白表达显著下降。在皮肤细胞和动物模型中发现受照射皮肤细胞中蛋白酶体活性显著降低。采用蛋白酶体抑制剂Bortezomib皮下注射受照射大鼠,发现可显著减轻电离辐射引起的皮肤损伤及纤维化。这为放射性皮肤纤维化的治疗提供了新技术。相关工作已发表在Int J Radiation Oncology*Biology*Physics 2016, 95(2), 751-60

2、细胞辐射敏感性研究

1)揭示了miR-146b-5p通过HuR/lincRNA-p21/β-catenin信号通路调控胶质瘤干细胞的干性和辐射抗性。

胶质瘤干细胞可促进肿瘤的侵袭、血管生成、免疫逃避和治疗抗性,其干性维持和辐射抵抗的分子机制尚不清晰。我们发现胶质瘤干细胞miR-146b-5p表达明显降低,导致其靶基因HuR表达上调,进而造成lincRNA-p21水平降低,β-catenin信号通路活化,促进胶质瘤干细胞的干性和辐射抗性。过表达miR-146b-5p可通过HuR/lincRNA-p21/β-catenin信号通路明显降低胶质瘤干细胞的干性和辐射抗性。本研究首次发现miRNARNA结合蛋白和长链非编码RNA通过相互作用形成信号传导级联,调控胶质瘤干细胞的干性和辐射抗性,为深入阐释肿瘤干细胞干性维持和放化疗抗性的分子机制提供新思路。相关工作已发表在Oncotarget 2016, 7, 41505-41526

2)发现尼妥珠单抗联合同步放化疗局部晚期鼻咽癌获得不良反应小,治疗依从性良好,近期疗效好的效果。

鼻咽癌是我国南方常见的恶性肿瘤,局部晚期鼻咽癌的标准治疗为同步放化疗,但此治疗模式下仍有高达30%的患者出现远处转移,10~20%的患者出现局部/区域复发。EGFR ( epidermal growth factor receptor, 表皮生长因子受体)信号通路在鼻咽癌的发生、发展中发挥着重要作用,80%以上的鼻咽癌患者EGFR呈过度表达,其表达升高常提示患者对放、化疗抗拒,预后不良。但EGFR单克隆抗体尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌是否可提高疗效,其毒副反应如何?尚未见临床试验报道。通过II期临床试验发现,尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌不良反应小,治疗依从性良好,中位随访24.1月,2PFS(无进展生存)和OS(总生存)分别为83.5% 95.0%,优于同步放化疗。该研究成果具有重要的临床应用价值,相关工作已发表在Oncotarget 2016, 12, doi: 10.18632.

(二)分子影像与核医学

1、多模态诊疗一体化分子影像探针

1)基于金属硫族纳米材料的分子影像探针  

金属硫族化合物以独特和丰富的物理化学性质在生物医学、能源转换和储存等众多领域显示出广阔的应用前景。其中一个重要的应用就是利用它们在近红外区的宽吸收和表面等离子共振吸收(LSPR)将近红外光转化成热用于光热治疗和光声成像。最近,我们发明了一种制备二元和三元超小金属硫族纳米晶体的新方法(详见中国专利201610213490.2201610575997.2),该方法可以用于制备阳离子缺陷的金属硫族纳米晶体。成功构建了铜离子缺陷的超小Cu2-xSe纳米晶体的新型分子影像探针。该探针具有优异的水溶性和生物相容性。尽管尺寸很小(3 nm),但是在近红外区具有较强的等离子共振吸收,具有较高的光热转化效率。此外,还有较强的X-射线吸收特性、和较长的血液循环时间。鉴于这些优点,超小Cu2-xSe纳米探针被成功地用于小鼠体内肿瘤的光声成像、CT成像、SPECT成像和光热治疗,实现了肿瘤的多模态成像与光热治疗的有机结合,取得了显著的治疗效果。相关实验结果发表在Adv Mater 2016, 28, 8927–8936,并入选该杂志的封面文章。

为了增加纳米探针的生物相容性,我们在制备金属硫族纳米探针的过程中加入了牛血清蛋白,成功制备了牛血清白蛋白稳定的超小铋系纳米探针(如Bi2S3Bi2Se3)。这些纳米探针不仅具有较长的血液循环时间(如牛血清白蛋白稳定的超小Bi2S3的血液循环时间长达14小时),而且重原子Bi使这些纳米探针具有良好的X射线衰减性能与辐射增敏作用,使其具有突出的CT成像能力和独特的放疗增敏效应。此外,它们在近红外区具有较宽的吸收和较高的摩尔吸光系数,使肿瘤的光热治疗更加有效,光声成像更加显著。相关研究工作发表在Adv Funct Mater 2016, 26, 5335ACS Nano, 2016, 10, 11145

2)基于阴离子缺陷的分子影像探针  

与阳离子缺陷的纳米探针类似,阴离子缺陷的纳米探针在近红外区也可以产生很强的等离子共振吸收(LSPR),具有较高的光热转化效率,因此也可以用于体内外的光声成像和光热治疗。我们以具有很强空间位阻的巯基功能化的聚甲基丙烯酸为稳定剂,通过高温水热法成功制备了具有氧离子缺陷的超小三氧化钨(WO3-x)纳米晶体(1.1 ± 0.3 nm)。与Cu2-xSe类似,这些超小WO3-x纳米晶体在近红外区具有很强的等离子共振吸收LSPR,而且它们的LSPR对溶液中的氧气和酸碱度较为敏感。这正好与肿瘤的微酸乏氧环境相一致,因此它们可以有效聚集在肿瘤部位。此外,由于W原子系数较高,这些超小WO3-x纳米晶体还可以用于CT成像,以及X-射线的敏化剂。除了多模态成像外,这些超小WO3-x纳米探针可以通过放疗和光热治疗的协同作用有效地杀死小鼠乳腺癌细胞,使肿瘤的治愈率高达80%以上。相关研究成果发表在Adv Mater 2016, 28, 5072-5079

3)可降解的分子影像探针  

磷是机体组成的重要元素,我们成功发明了无溶剂法制备生物相容性超小黒磷量子点的新方法(详见中国专利201510968976.2)。所得黒磷纳米晶体不仅具有优异的生物相容性和较长的血液循环时间,而且具有较高的光热转化效率,可以用于光声成像和光热治疗肿瘤。相关研究成果发表在Biomaterials, 2016, 91, 81-89

2、智能响应型的分子影像探针

基于金纳米颗粒的新型光响应性的分子影像探针。生物相容性金纳米颗粒目前在临床肿瘤光热治疗研究中表现出极大的应用潜力。研究表明小粒径金纳米颗粒相比于大粒径颗粒具有较长的血循环周期和较强的组织穿透力,更加适合于肿瘤的诊断与治疗。如何解决这一矛盾,理想的策略是小粒径金纳米颗粒被肿瘤组织或细胞吞噬后能形成大的聚集体,这样金团簇就会产生增强的光声和光热性能。为了发展一种可控诱导金纳米颗粒在肿瘤内形成聚集体的新方法,我们通过在小粒径金纳米颗粒(~20.5 nm)表面PEG末端修饰一种光敏感基团,利用405 nm激光对肿瘤部位刺激,能够可控触发金纳米颗粒间在体交联聚集。该策略大大地增强了肿瘤的光声成像与光热治疗效果。相关研究工作已发表在Adv Mate 2016, DOI:10.1002/adma.201604894,并被选为前封面文章。该部分工作正在申请中国发明专利(申请号:201610723117.1.

3、放射性分子影像探针

基于99mTc标记的心肌灌注显像剂。冠心病是全世界导致死亡的最大元凶之一,SPECT心肌灌注显像是一种简单、无创、安全、准确的诊断方法。99mTc-Teboroxime在现有的心肌灌注显像剂中有着明显的优势:心肌的首次摄取量最高,心肌摄取和心肌血流的线性范围宽。然而其心脏滞留时间短,因此我们研发新的基于99mTc的心肌显像剂,即[99mTc(N3)(CDO)(CDOH)2B-R] (R=IS, MP, PA, PY, 5U)[99mTcCl(CDO)(CDOH)2B-R] (R=2F, 3F, 5F, HP, MPY, PM, 4PY)。通过SD大鼠平面成像筛选,SD大鼠生物分布和SPCET显像,已经证实CDOH2核能保持心肌的首次高摄取,而硼酸盐和叠氮化修饰使其保持高心肌摄取和延长滞留时间。其中99mTc-5Fboroxime在心肌首次摄取和心肌滞留时间上最优,SPECT显像效果喜人。相关工作发表在Nucl Med Biol 2016, 43, 732–741; Bioconjugate Chem 2016, DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00552)。

(三)辐射纳米毒理学

1、多模态诊疗一体化分子影像探针

1 通过改善肿瘤微环境,增强肿瘤细胞对放射治疗的敏感性,提高肿瘤治疗的疗效。氧化锰纳米颗粒催化肿瘤微环境过氧化氢分解改善肿瘤乏氧。我们构建了Au@MnO2核壳纳米颗粒,一方面金元素对X-射线的吸收可以增敏放疗;另一方面由于MnO2能够与肿瘤微环境中的过氧化氢反应释放出氧气,可以有效改善肿瘤乏氧,进一步增强肿瘤放射治疗效果。该部分工作发表在Nano Research 2016, 9, 3267–3278

2 将基于纳米材料的肿瘤治疗多种手段有机的联合,提高肿瘤的疗效。我们设计并合成了一种新型含有二碲官能团的聚合物纳米药物载体,将活泼的二碲官能团引入到亲水的聚醚氨酯主链中制备得到新型的聚醚氨酯共聚物。相比较位于第三周期的二硫键和位于第四周期的二硒键,位于第五周期的二碲键由于具有更低的键能,对肿瘤内的GSH具有更加快速的响应性,因此肿瘤细胞内的GSH能迅速破坏二碲官能团,使药物快速释放出来,提高化疗药物对肿瘤的治疗效果。该部分工作发表在ACS Appl Mater & Inter, 10.1021/acsami.6b14639.

3 应用多种手段发展肿瘤微环境调控型智能聚合物纳米载体,将其应用于诊疗一体化的新型聚合物纳米药物。构建一类具有潜在抗肿瘤活性的亲脂性阳离子型铂配合物,通过选择性靶向肿瘤细胞的线粒体,克服传统铂类药物的耐药性以及因高剂量产生的毒副作用。设计并合成了具有线粒体靶向性的铂类化合物,并在细胞和动物水平对其抗肿瘤活性进行了研究。结果表明此类线粒体靶向性铂类化合物在抗肿瘤活性方面具有很好的潜力。该部分工作发表在Adv Mater 2016, 28, 10155–10164

4)发展杂化纳米材料制备新方法,研发安全高效的新型肿瘤治疗纳米药物。设计合成了一种表面接枝聚缩水甘油并共价连接寡聚赖氨酸的磁性纳米颗粒SPION-PG-Lys8。以SPION-PG-Lys8作为载体,通过静电吸引负载光敏剂Ce6,成功将其输运到肿瘤细胞内,并在线粒体内富集,获得了较好的光动力治疗效果。结果发表于J Mater Chem B 20164, 7741-7748

2. 发展放射医学中纳米材料或纳米药物的安全性评价,为实现纳米技术在放射医学中的应用提供安全性数据。

1)石墨烯量子点在生物医学领域有着广泛的应用,研究其在不同生物环境下的生物学行为对指导其安全应用和发展其潜在应用,具有重要意义。研究发现石墨烯量子点具有清除活性氧自由基,保护生物体抗氧化应激损伤的作用;在光照条件下,石墨烯量子点能够产生活性氧自由基,促进生物体氧化应激,从而造成生物体损伤作用。相关研究成果发表在ACS Nano 2016, 10, 8690–8699.

2)贵金属纳米材料在催化领域有着广泛的研究兴趣,与天然酶相比具有诸多独特的优点,因此发展具有高效类酶活性的贵金属纳米材料具有重要生物医学意义。研究通过调控贵金属纳米材料的表面性质,以提高其类酶活性,并发展其在生物检测、抗氧化和抗菌等方面的应用。相关研究成果发表在ACS Nano 2016, 10, 10436–10445

3)研究纳米材料与蛋白的相互作用对指导纳米材料的安全应用和揭示纳米材料的生物效应机制具有重要意义。研究发现石墨烯能够直接干扰细胞骨架蛋白,造成其二级结构改变,从而引发骨架皱缩,影响细胞迁移能力,从而造成细胞凋亡。相关研究成果发表在Small 2016, DOI: 10.1002/smll.201602133

(四)辐射防护与安全

1电离辐射前后肿瘤细胞在四维时空中生长模式的实验比较和建模分析

结合生物实验和数理模型,对电离辐射前后肿瘤细胞在四维时空(三维空间加时间)中生长模式进行研究。有别于常规放射生物学实验,体外三维细胞培养被用来模拟体内肿瘤细胞生长的组织力学环境。发现药物剂量不但对肿瘤团簇的面积有影响,而且对边沿形态也有改变,这说明改变单个细胞迁移速度可以改变整体细胞团簇的生长形态。肿瘤团簇形状指标和单个细胞的规则度量化指标均与药物剂量成相关性,表明图像分析在药物筛选过程中有一定应用前景。在电离辐射后,受照细胞的边界和形状变得模糊和不规则,对应于细胞增殖能力下降、细胞周期改变以及生物活性的降低,说明细胞表观形态与细胞生物状态密切相关。相关工作已发表在Int. J. Biol. Macromol. 2016, 86, 28-42

2、我国部分省市基层医疗机构放射诊断防护工作现状。

国家和相关部门早已针对X射线等的应用制订了《电离辐射防护和辐射源安全的基本标准》(GB 18871-2002)、《放射诊疗管理规定》等文件以规范辐射实践及防护行为。然而 实际操作中,各地、各级医疗机构对于辐射实践的放射防护执行情况不尽相同,已有的防护现状调查中,三级医疗机构的执行较好,而问题在于三级以下医疗机构尤其是各地的基层医疗机构的放射防护存在的问题更为严峻。本研究基于目前放射防护评价存在的问题,调查研究了6个地区基层医疗机构2013年放射诊断的防护工作现状,基于多项指标采用TOPSIS和秩和比法对调查结果进行综合评价比较,并对重点影响因素进行初步探索。结果表明此次涉及的6个地区放射卫生防护情况较优到较差排序为:苏州、大连、宜昌、绍兴、衢州、黑河;分3个档,较优组为苏州、大连;中等为宜昌、绍兴、衢州;较差组为黑河6个地区放射诊断工作的防护工作质量参差不齐,今后应抓住重点地区、重点指标进行管理以提高整体水平。相关工作已收录在Chin J Radiol Med Prot

(五)辐射技术应用

辐射探测器研制。所研制的空间高能电子与质子探测器能够甄别粒子种类及测量粒子能谱,其性能指标高,动态范围大,在20167月召开的中国辐射物理学会年会CRPS'2016上荣获优秀论文奖。与南京航空航天大学合作研制的物料成分实时监测装置已完成环境稳定性试验方案的论证,两个样机已安放在生产现场进行现场测试。

PPO/PS辐射发光材料PPO是一类常见的液体闪烁体材料,在辐射探测中有着广泛的应用,但是因其不能溶于水中和发光波长在紫外,而对其应用具有一定的限制作用。研发了一类新的纳米微球制备方法,并且将PPO加入到反应体系,制备了一类可分散在水中,发光波长在可见光的新型液闪材料,并且也可用于辐射发光水凝胶材料的合成。结果表明,PPO/PS纳米微球在水中具有良好的分散性,同时也可以很好的分散在乙醇,DMFDMSO等常见有机溶剂中;微球的发光波长在可见光反应,并且具有较好的剂量验证性能。相关工作已收录在Scientific Reports

(六)核能环境放射化学

1环境放射性研究

1Eu(III)在羟基磷灰石上的作用机理

利用三价镧系元素Eu(III)作为三价次锕系核素(Am(III)Cm(III))的模拟物,探究其在羟基磷灰石上的吸附行为。发现在一个很宽泛的pH范围内羟基磷灰石对Eu(III)有极高的吸附率,当在pH>3的时候甚至高达100%的吸附率。在热力学上可能生成的新物相EuPO4·H2O(s)在很宽的pH范围内都比羟基磷灰石稳定。对于P:Eu=3.6:1的样品,很宽的pH范围内(3.0~9.8)都可以清晰观察到这个新物相。P:Eu=60:1的样品由极大质量分数的羟基磷灰石(99.9%)和极小质量分数的EuPO4·H2O(s) (0.1%) 组成,对于PEu=18:13.6:1的样品,EuPO4·H2O(s)的质量分数分别为19 %56%P:Eu=60:1的样品中,23%Eu(III)是以表面络合和/或晶格置换机制存在于羟基磷灰石上,而P:Eu=16:13.6:1的样品中将近100%Eu(III)EuPO4·H2O(s)沉淀物形式存在,且此相在EDTA-2Na溶液中稳定存在。通过EXAFS光谱从微观水平上清晰直观地判断Eu(III)在羟基磷会石上的作用机理是羟基磷灰石的溶解,伴随着EuPO4·H2O(s)沉淀的生成。该工作已发表在Environ Sci Technol 2016, 50, 3852–3859.

2电位辅助的铀酰离子高效吸附研究

使用乳液聚合技术制备聚合物纳米微球。微球表面的电位可以通过改变共聚单体的种类和用量来进行调节研究了Zeta电位、pH 吸附剂用量以及竞争离子对铀酰离子吸附性能的影响。吸附过程遵循二级动力学过程,为化学吸附过程。微球所带Zeta电位越高,吸附速率越快,吸附容量越高;相对于带负电的微球而言,带正电荷的微球对的吸附速率更快、选择性更好。本研究为水溶液中铀酰离子的吸附提供了一种新的材料方法。该部分工作已发表Phys Chem Chem Phys 2016, 18, 13026-13032

2、利用晶格未定放射性核素非常见价态的探索研究

1Eu2+/3+)混合价态晶体的制备及其应用。

本工作通过将镧系金属Eu的两种价态(二价和三价)引入到甲酸锶的晶格,并实现了对两种价态浓度比例的理性调控。通过对材料的发光性质进行表征,发现可以实现晶体材料的发光颜色从纯红光到纯蓝色荧光的连续调控,在发光LED领域具有一定的应用潜力,并且在极低温度(30--196)仍可达到可视化荧光自矫正探测的效果。该工作已经发表在Chem Eur J 2016, 22, 11170-11175

2)含有U(IV), U(V), U(VI)的三重价态的有机磷酸铀化合物。

研究铀核素在环境中的迁移行为对研究核废料的安全处置和突发事件的处理尤为关键。其中,铀的价态对其存在形式和迁移速度的影响非常大。其中UV具极其不稳定,很容易发生歧化转化为UIV UVI,或者是氧化成UVI物种,但其在环境中的高度可溶性大大增加了铀的扩散范围。我们成功制备出第一个含有铀的三重价态的有机磷酸盐化合物,并对其进行了 XPS, 单晶和粉末X射线衍射,吸收光谱,EPRXANES和红外光谱的表征,证实UV的存在及UIV / UV / UVI的比例。本研究有望促进其他An(V)系化合物的合成和对An(V)物理化学性质的进一步研究。目前该工作已发表在Chem Eur J 2016, 22, 11954 –11957

3)锕系固溶体晶格稳定裂片元素碘的混合价态。

裂片元素碘-129具有相当长的半衰期,具有高度的水溶性和迁移能力,在一般废物固化体中以碘酸根IO3?形式存在。我们合成了一例具有I多种价态且与V共享同一晶格位点的化合物Th(IVO3)2[IVII0.6V1.76O7(OH)](H2O)。晶体结果初步判断钒氧链上由于V-I晶格置换无序作用可能出现少量高价态的碘以IVIIO65-形式存在。进而利用同步辐射XANES技术和元素定量分析,确定了该结构中五价碘与七价碘比例为2:0.6,高价态碘的含量与晶体结果一致。该固溶体是目前仅有的两个混合价态碘的化合物之一,也是第一例含有混合价态碘的锕系固体化合物,对于设计新型锕系与裂变废物储放模式和研究关键核素在长期地址环境作用中的影响有一定的指导意义,目前该工作已发表在Inorg Chem, 2016, 55, 12101–12104

(七)定量计算生物医学

1、纳米医药,纳米生物表界面领域:

揭示了PEG修饰的氧化石墨烯(nGO-PEG)引发巨噬细胞免疫响应的分子机理。我们通过理论仿真与实验研究发现nGO-PEG很难进入细胞内部,大部分是吸附在细胞膜的表面。但是,这些吸附在细胞膜表面的nGO-PEG仍然能够刺激腹膜巨噬细胞的免疫响应,刺激细胞活素的分泌。进一步的实验研究证明nGO-PEG确实能够通过增强整联蛋白beta8相关的信号通路,唤醒细胞活素的分泌。相关研究首次发现了nGO-PEG 引起免疫响应的分子机理。 相关研究已已收录在Nature Communications

系统研究了多种新型二维纳米材料(包括:GOMoS2C2N,磷烯等)与DNA,蛋白质,膜通道蛋白和细胞膜的相互作用的动态过程,及相应的分子机理。并通过研究这些二维纳材料引起的蛋白质和DNA的变性,对膜通道蛋白结构和通透性的影响,和对细胞膜完整性的影响从不同的分子层面来评估这些材料的潜在生理毒性。为这些二维纳米材料在生物医学上的应用提供重要的科学基础。系列研究已发表在ACS Nano, 2016, 10, 317–323; J. Phys. Chem. Lett., 2016, 7, 2434-2438; Nanoscale 2016, 8, 12143-12151; Nanoscale 2016, 8, 5750-5754; Poly Chem, 2016, 7, 4198-4212; Soft matter 2016, 12, 817-823; J Chem Phys, 2016, 144, 175103; J Chem Phys, 2016, 144, 225102; Sci Rep, 2016, 6, 21316; 22128; 25138; 28252; 29399; J Phys Chem, C 2016, 120, 6796-6803

2、纳米器件设计

完成了基于MoS2二维纳米材料水过滤器的设计研究。我们通过在MoS2二维纳米材料上设计特定大小的空隙。设计了高效的水过滤器。并且发现可以通过应变精确控制孔隙大小,操控提高离子和水通过的选择性。相关研究已发表在ACS Nano 2016, 10, 1829-1835

基于金纳米颗粒网络搭载探针(L-cysteine),设计了一种高灵敏性的手性分子(L or D-carnitine)检测器件。我们通过密度泛函理论计算,探究了同/异手性关系的探针与被检测物之间的相互作用。发现L-cysteine-COO-D-carnitine(肉毒碱)的-N(CH3)3之间的相互作用优势,是实现手性检测的潜在机理。相关研究已发表在ACS Nano 2016, 10, 5096-5103