肝癌放疗抵抗新机制研究取得重要进展
近日，苏州大学苏州医学院放射医学与辐射防护学院放射生物学研究中心曹建平教授团队和海军军医大学第三附属医院程树群教授合作团队在肝癌放疗抵抗机制研究方面取得新进展。相关成果以“The Rac1-USP11 feedback amplification loop: a radiation-activated engine driving radioresistance in Hepatocellular carcinoma”为题发表在《British Journal of Cancer》杂志上。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41416-025-03265-1
放疗抵抗是影响肝细胞癌（HCC）临床放疗疗效的客观生物学因素，但其涉及的相关机制尚未被完全阐明。该研究在接受放疗的肝癌患者中发现Rac1的活性态Rac1-GTP的升高可预测较差的放疗反应。机制研究显示：电离辐射（IR）可激活Rac1并诱导其发生核转位，从而触发关键去泛素化酶USP11的转录；新合成的USP11随后通过去泛素化作用使Rac1-GTP保持稳定，由此形成自我强化的Rac1-USP11正反馈放大环路、驱动肝癌放疗抵抗。研究还发现，敲低USP11或突变Rac1去泛素化位点（K123/K147/K183）均可破坏Rac1-GTP的稳定性并逆转肝癌放疗抵抗。
基于上述机制发现，团队进一步验证了联合靶向策略的可行性。研究证实，Rac1抑制剂NSC23766与USP11抑制剂Mitoxantrone联合应用在体内外均表现出增强的放疗增敏效果。在异种移植瘤模型中，与单一抑制剂治疗相比，联合治疗对肿瘤生长和放疗抵抗具有更显著的抑制作用。该发现不仅揭示了放疗抵抗的新机制，也为未来开发靶向USP11和Rac1-GTP的特异性小分子抑制剂提供了重要的理论基础和实验依据，为肝癌放疗增敏提供了有前景的治疗策略。
图1. Rac1-USP11反馈放大环路驱动肝癌放疗抵抗机制示意图
苏州大学苏州医学院放射医学与防护学院的焦旸、曹建平教授，和海军军医大学第三附属医院程树群教授为本文通讯作者。上述研究工作获得了国家重点研发计划（2022YFC2503700, 2022YFC2503703）、国家自然科学基金（82103483, 82102941）等项目的资助。