近日，苏州大学放射医学与辐射防护国家重点实验室、苏州医学院放射医学与防护学院王殳凹教授团队在医用放射性同位素砹-211（211At）标记化学领域取得进展，相关研究成果以“Encapsulation of211At(Ø)+ into a Nanoscale Covalent Organic Framework Prevents Deastatination in vivo”为题发表于《Journal of the American Chemical Society》，并入选为封面论文（Cover paper）。论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c14889。

砹-211（At-211）是一种极具潜力的新兴医用α核素，具有近100%的α衰变比例、半衰期适中且无有毒子体等优势，被认为是靶向α治疗（Targeted Alpha Therapy, TAT）的最理想候选核素之一。然而，传统At-211放射性药物的制备过程多依赖于芳香碳-砹（C–At）共价键进行标记，该化学键在体内易受到氧化性氛围影响而裂解，即发生“脱砹”现象，进而引发游离At-211在甲状腺、胃等非靶器官发生放射性蓄积，这种标记方法的不稳定性严重制约了At-211核药物的临床转化。

针对这一长期存在的关键科学难题，王殳凹教授团队提出了一种全新的“非共价作用驱动型”标记策略，通过构建了一种具有预组织配位环境的两性离子共价有机框架材料（ZVCOF），利用其内部规则排列的磺酸根位点，通过多重非共价协同作用（包括配位作用、静电相互作用和空间限域效应），首次实现了对阳离子态砹-211（211At(Ø)+）的高效、快速和稳定封装、标记。该策略成功规避了传统C–At共价键易断裂的问题，从根本上提升了砹-211在体内的化学稳定性，同时极大简化了标记流程，提升了标记效率。

实验结果表明，该体系在室温条件下即可实现2分钟内的快速放射性标记，放射化学产率超过90%，该标记效率显著优于传统依赖于C-At键的标记体系。不仅如此，标记后产物在强氧化环境、仿生酶体系及体内条件下均表现出显著优于传统小分子At-211标记物的抗去砹化能力。

图1.传统At-211放射性标记策略与本工作中基于211At(Ø)+非共价封装策略对比：(a) 已报道的211At标记策略及CAr-At键在氧化条件下的脱砹机制；(b) 根据Pourbaix图呈现的砹主要化学种态及其平衡；(c-d) 在极稀溶液中标记pmol级²¹¹At(Ø)+的示意图；(e) 本工作使用ZVCOF标记²¹¹At(Ø)+的机制示意图

理论计算进一步揭示了211At(Ø)+在ZVCOF中形成高强度At–O配位作用，其结合能甚至超过经典C–At键能，这为实验结果提供了有力的机理支撑。通过从头算分子动力学模拟（AIMD）验证了标记体系的稳定性。模拟期间，体系的势能保持稳定，未出现剧烈波动，表明结构整体稳定。关键的At-O配位键键长在模拟过程中仅在小范围内波动，其统计平均长度与典型的配位键长相符，证明了配位相互作用的持续性。径向分布函数和配位数分析进一步定量证实了At(Ø)+在ZVCOF层间形成了稳定的配位环境。

图2.标记率、标记动力学和稳定性评估及与传统标记策略的效率对比

在此基础上，研究团队进一步构建了表面工程修饰后的纳米放射性药物体系（211At(Ø)-ZVCOF-PEG-FA），并评估了其作为纳米药物在体内的治疗潜力。体内成像与治疗实验结果显示，该纳米药物在肿瘤部位具有显著增强的滞留能力，同时特殊的标记手段有效抑制了“去砹化”现象，相比已报道的小分子药物显著减少了At-211在甲状腺和胃等非靶器官的异常分布，且表现出优异的抗肿瘤疗效和良好的生物安全性，显著延长了肿瘤模型小鼠的生存期。

该研究首次在纳米有机框架体系中实现了At-211阳离子的放射性固定标记，显著提高了标记效率，且为解决At-211“去砹化”这一国际难题提供了全新的配位化学与放射化学思路。审稿人高度评价“这是放射化学、纳米材料与癌症治疗交叉领域的一项杰作（masterpiece）”，“为当前At-211的抗癌药物的应用挑战提供了一个新颖的、以化学为导向的解决方案”。

苏州大学何林玮博士后、华西医院陈锡健博士后、四川大学张卓伟博士为论文共同第一作者，苏州大学陈龙教授、四川大学苏静教授、四川大学李飞泽教授及苏州大学王殳凹教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、新基石研究员项目、科学探索奖、中国博士后基金、江苏省自然科学基金、南方海洋科学与工程广东省实验室(珠海)资助项目等项目的资助支持。

撰稿人何林玮、第一审稿人王殳凹、审稿人王成奎，第一校稿人陈龙、第二校稿人王殳凹、校稿人徐加英